Ngày Đăng : 16/09/2022
Tác Giả : Admin
Tổng quan về điều trị Clostridium difficile
1. Giới thiệu
Clostridium difficile (C. difficile) lần đầu được phân lập bởi Hall và O’Toole từ mẫu phân của trẻ mới sinh khỏe mạnh vào năm 1935 [2]. C.difficile có ở đường tiêu hóa của 3% người lớn khỏe mạnh, 20% bệnh nhân nằm viện, 25% – 80% trẻ sơ sinh và từng được cho là chủng vi sinh vật nằm trong hệ vi khuẩn chí bình thường của đường ruột [2]. Sau sự ra đời của thuốc kháng sinh, vai trò của C. difficile trong cơ chế bệnh sinh ở các bệnh tại ruột gia tăng. Đến cuối thế kỷ 20, tỷ lệ bệnh nhiễm khuẩn do C. difficile tăng lên đáng kể, trở thành một trong những bệnh lý nhiễm khuẩn bệnh viện quan trọng nhất hiện nay [2].
Đặc điểm vi khuẩn
Clostridium difficile là vi khuẩn gram dương, kỵ khí bắt buộc, sinh nha bào, gây bệnh bằng ngoại độc tố. Năm 2016, Clostridium difficile đã được đổi tên thành Clostridioides difficile nhằm phản ánh sự khác biệt về phân loại giữa chủng vi khuẩn này so với các thành viên khác của chi Clostridium [2].
Trong tự nhiên, C. difficile tồn tại ở 2 dạng là dạng nha bào và dạng hoạt động. Nha bào là dạng không hoạt động, có thể tồn tại ở trên các bề mặt ngoài môi trường, trong đường tiêu hóa động vật và người, không chịu tác động của kháng sinh. Dạng hoạt động chỉ tồn tại trong đại tràng người và một số động vật, chịu tác động của kháng sinh, có thể sinh độc tố hoặc không. Chỉ vi khuẩn C. difficile ở dạng hoạt động và có sinh độc tố mới gây bệnh [1].
Việc nhiễm C. difficile chủ yếu xảy ra do lây truyền nha bào qua đường tiêu hóa. Ở ngoài môi trường, nha bào có khả năng chịu đựng cao với nhiệt độ, chất bức xạ, hóa chất, cồn sát khuẩn… và có thể tồn tại tới 12 tháng mà không mất khả năng gây bệnh [1]. Vì vậy, C. difficile có thể lây lan nhanh chóng qua vật dụng chăm sóc y tế giữa các bệnh nhân, qua nhân viên y tế và qua đồ vật. Sau khi ăn vào và đi qua dạ dày, các nha bào nảy mầm, chuyển sang dạng hoạt động dưới tác động của acid mật.
Tại ruột, C. difficile không xâm nhập vào tế bào mà độc lực phần lớn là do các enzyme và độc tố làm tổn thương tế bào biểu mô và gây viêm cục bộ. C. difficile tạo ra 2 loại độc tố quan trọng là độc tố A (TcdA) và độc tố B (TcdB), cả hai đều gây độc tế bào. Ngoài ra, C. difficile transferase (CDT; hoặc độc tố kép) là độc tố thứ ba được tạo ra bởi một số chủng C. difficile. Độc tố này có thể hình thành các phần lồi dựa trên vi ống trên tế bào biểu mô, về mặt lý thuyết có thể có tác động lâm sàng. Đã có báo cáo về trường hợp nhiễm khuẩn C. difficile nghiêm trọng do chủng TcdA-TcdB-CDT+ [2]. Dưới tác động của các độc tố, C. difficile có thể gây tiêu chảy từ nhẹ đến nặng, viêm đại tràng có biến chứng, bao gồm viêm đại tràng giả mạc, phình đại tràng nhiễm độc và có thể gây tử vong [2].
2. Đặc điểm dịch tễ và các yếu tố nguy cơ
2.1. Đặc điểm dịch tễ
Năm 1978, C. difficile được xác định là nguyên nhân gây bệnh trong hầu hết các trường hợp viêm đại tràng liên quan đến kháng sinh [3].
Từ năm 2003 đến 2006, các báo cáo về nhiễm khuẩn C. difficile (CDI) ở Nam Mỹ và châu Âu cho thấy CDI tăng cả về tần suất, mức độ nghiêm trọng, mức độ kháng trị và nguy cơ tái phát so với trước đây [3]. Nguyên nhân được cho là do sự xuất hiện của chủng vi khuẩn mới, ký hiệu là NAP1, BI, hoặc ribotype 027 (3 ký hiệu này tương ứng với các phương pháp xác định chủng khác nhau và đều chỉ cùng 1 chủng, còn được ký hiệu là NAP1/BI/027). Đây được cho là chủng có độc tính và khả năng lây nhiễm cao hơn so với các chủng trước đó. Việc xuất hiện chủng ribotype 027 có thể có liên quan đến sử dụng kháng sinh fluoroquinolone [3]. Một số ý kiến cho rằng tần suất bùng phát CDI tăng cũng liên quan đến việc tăng đề kháng fluoroquinolone của các chủng gây dịch [3].
Từ năm 2005, CDI do chủng ribotype 078 xuất hiện ở Hà Lan, mức độ nghiêm trọng tương tự với CDI gây ra bởi chủng rebotype 027. Chủng ribotype 078 dường như ảnh hưởng đến nhóm bệnh nhân trẻ hơn, thường mắc phải tại cộng đồng hơn, và tương tự về mặt di truyền với các vi khuẩn phân lập từ lợn [3]. Trong số 1366 bệnh nhân Hà Lan nhập viện từ năm 2006 đến năm 2009, CDI liên quan đến tăng 2,5 lần tỷ lệ tử vong trong 30 ngày (CI 95% 1,4-4,3) [3]. Tuy nhiên, một nghiên cứu cắt ngang trên 310 trường hợp CDI đã chứng minh rằng ribotype như 027, 078 có thể không phải là một yếu tố dự đoán quan trọng về mức độ nặng của CDI [3].
Tại Mỹ, trong năm 2011, ước tính có khoảng 453.000 trường hợp mắc CDI lần đầu, khoảng 83.000 CDI tái phát lần đầu và khoảng 29.300 bệnh nhân tử vong [3]. Từ năm 2011 đến năm 2017, tỷ lệ mắc CDI đã giảm (154,9 xuống còn 143,6 trên 100.000 người), chủ yếu là do giảm các bệnh nhiễm khuẩn liên quan đến chăm sóc sức khỏe [3]. Cụ thể, tỷ lệ CDI mắc phải tại bệnh viện giảm từ 99,6 còn 73,3/ 100.000 người, trong khi tỉ lệ CDI mắc phải tại cộng đồng (được định nghĩa là CDI ở những bệnh nhân không nhập viện trong 12 tuần trước khi được chẩn đoán) là không thay đổi. Việc tuân thủ cẩn thận các chính sách kiểm soát nhiễm trùng là yếu tố quan trọng để kiểm soát thành công C. difficile [3].
Tại châu Á, một tổng quan hệ thống gồm 51 nghiên cứu thấy tỷ lệ gộp của nhiễm C. difficile là 14,8% và thay đổi giữa các khu vực. Tại bệnh viện, tỷ lệ ước tính là 5,3 ca trên 10 000 ngày nằm viện. Tỷ lệ tử vong do C. difficile là 8,9% và chưa có dữ liệu định danh chủng liên quan đến CDI nặng [4]. Tổng quan hệ thống của Curcio và cộng sự cho thấy tỷ lệ tiêu chảy liên quan đến C. difficile tại các nước thu nhập trung bình thấp là khoảng 15% (95% CI 13%-17%). Các nghiên cứu chỉ bao gồm bệnh nhân nhập viện cho thấy tỉ lệ ước tính là gần 17% trong khi các nghiên cứu thu nhận cả bệnh nhân trong cộng đồng hoặc chỉ đánh giá trên bệnh nhân trong cộng đồng cho thấy tỷ lệ thấp hơn, lần lượt là 8% và 4%. Các tác giả cho rằng, mặc dù bệnh nhân nhập viện có nguy cơ mắc CDI cao hơn, một nguyên nhân khác dẫn đến tỷ lệ chênh lệch này là do thiếu sự nhận biết ở cộng đồng [4].
C. difficile lây truyền chủ yếu qua đường tiêu hóa, khi người bệnh nuốt phải nha bào của vi khuẩn. Tại các cơ sở y tế, C. difficile có thể lây truyền qua tay người hoặc các bề mặt, đồ vật chứa vi khuẩn. Ngoài ra, người mang C. difficile không có triệu chứng cũng có thể là nguồn lây bệnh ở những trường hợp không chăm sóc y tế trước đó, mặc dù khả năng lây truyền từ những bệnh nhân có triệu chứng tiêu chảy là cao hơn [3].
2.2. Các yếu tố nguy cơ gây CDI
Các yếu tố nguy cơ đáng kể gây CDI bao gồm: sử dụng kháng sinh, tuổi cao, nhập viện và một số bệnh mắc kèm [3].
Kháng sinh làm rối loạn cân bằng hệ vi sinh đường ruột, phá vỡ chức năng bảo vệ của hàng rào vi sinh này, tạo điều kiện cho C. difficile phát triển và sinh độc tính [2]. Hầu như tất cả các kháng sinh đều liên quan đến sự tiến triển CDI, bao gồm cả các thuốc được sử dụng để điều trị CDI như metronidazole và vancomycin. Sử dụng kháng sinh penicillin và cephalosporin phổ rộng, clindamycin và fluoroquinolone gây nguy cơ CDI cao hơn so với các kháng sinh khác [16]. Nguy cơ tiến triển CDI cao hơn gấp 8-10 lần trong khi sử dụng liệu pháp kháng sinh và kéo dài đến 4 tuần sau đó, và cao hơn gấp 3 lần trong 2 tháng tiếp theo [2].
Bệnh nhân trên 65 tuổi có nguy cơ CDI cao gấp 5-10 lần và có kết cục lâm sàng (mức độ nghiêm trọng và tử vong) xấu hơn so với nhóm bệnh nhân dưới 65 tuổi, mặc dù tỷ lệ CDI ở nhóm bệnh nhân trẻ hơn cũng chiếm tỷ lệ cao đáng kể [2].
Mặc dù hầu hết các trường hợp CDI liên quan đến nhập viện, các nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ CDI mắc phải tại cộng đồng đang tăng lên và có thể đạt đến 30% tổng số trường hợp CDI [2]. Trong ngày đầu nhập viện, tỷ lệ có C.difficile trong khoảng 2.1 – 20% và tăng dần theo thời gian nằm viện, có thể lên đến 50% sau 1 tháng nằm viện [2]. Tuy nhiên, việc có C.difficile không đồng nghĩa với việc xuất hiện triệu chứng nhiễm khuẩn, có khoảng 25-30% bệnh nhân nhiễm C.difficile không triệu chứng tiến triển thành tiêu chảy [2].
Ngoài ra, có một số ý kiến cho rằng giảm tiết acid dịch vị có thể ảnh hưởng đến tiến triển CDI, tuy nhiên giả thiết này vẫn chưa được khẳng định do các kết quả nghiên cứu không đồng nhất [2],
Các yếu tố nguy cơ khác được xác định rõ ràng đối với CDI bao gồm bệnh viêm ruột, phẫu thuật đường tiêu hóa, suy giảm miễn dịch do khối u ác tính, cấy ghép, bệnh thận mạn hoặc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch [2].
3. Chẩn đoán CDI
Chẩn đoán CDI yêu cầu có cả triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm phân dương tính [2].
Biểu hiện lâm sàng chính là tiêu chảy, được định nghĩa là phân lỏng, có hình dạng của đồ đựng hoặc tương ứng với loại 5-7 trong biểu đồ phân Bristol, và tần suất đi cầu tối thiểu là 3 lần trong tối đa 24 giờ [5]. Các triệu chứng khác bao gồm đau bụng dưới, chuột rút, sốt, buồn nôn và nôn [6].
Các bất thường cận lâm sàng gồm tăng bạch cầu lympho, tăng protein phản ứng C và trong các trường hợp nặng là giảm albumin máu và tăng creatinine huyết thanh [2].
Khi bệnh nhân bị tiêu chảy có các yếu tố nguy cơ khác của CDI và không có nguyên nhân rõ ràng nào khác như đang dùng thuốc có khả năng gây tiêu chảy hoặc mắc một loại bệnh tiêu chảy khác, nên lấy mẫu phân để xét nghiệm đánh giá khả năng mắc CDI. Độc tố trong mẫu phân dễ bị phân hủy ở nhiệt độ phòng và thường không thể phát hiện sau 2 giờ kể từ khi lấy mẫu, vì vậy mẫu phân sau khi lấy cần được bảo quản ở điều kiện mát (4oC) và làm xét nghiệm trong vòng 24 giờ tiếp theo [2]. Xét nghiệm chỉ được thực hiện trên mẫu phân tiêu chảy trừ khi nghi ngờ có tắc ruột, trong trường hợp này có thể chấp nhận lấy mẫu bằng swab trực tràng. Không nên xét nghiệm lại C. difficile sau khi kết thúc điều trị thành công vì có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân có kết quả dương tính và không cần duy trì hoặc lặp lại điều trị [2].
Một số phương pháp xét nghiệm mẫu phân được khuyến cáo để chẩn đoán CDI bao gồm xét nghiệm miễn dịch enzyme (EIA) cho độc tố A, B và/hoặc glutamate dehydrogenase (GDH) và xét nghiệm khuếch đại acid nucleic (NAATs), nuôi cấy độc tố (TC), xét nghiệm trung hòa độc tính tế bào (CCNA) [2].
Nuôi cấy độc tố (TC) hoặc xét nghiệm trung hòa độc tính tế bào (CCNA) cũng có thể được dùng để phát hiện C. difficile trong phân, tuy nhiên các xét nghiệm này ít được áp dụng trong thực hành lâm sàng thường quy do thời gian xoay vòng chậm và yêu cầu chuyên môn đối với người thực hiện [2].
Theo hướng dẫn của Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm châu Âu (ESCMID), chỉ một xét nghiệm đơn độc là không đủ để chẩn đoán xác định CDI. Phương pháp tối ưu là kết hợp 2 xét nghiệm như hình dưới.
Xét nghiệm đầu tiên cần có giá trị dự đoán âm tính cao (có thể là GDH/EIA/NAAT). Xét nghiệm thứ hai cần có giá trị dự đoán dương tính cao (toxin A/B EIAs). Nếu xét nghiệm đầu tiên âm tính, loại trừ CDI. Nếu xét nghiệm đầu tiên dương tính, tiến hành xét nghiệm thứ 2. Nếu xét nghiệm thứ 2 dương tính, chẩn đoán CDI. Nếu xét nghiệm thứ 2 âm tính, đánh giá lâm sàng để đưa ra 1 trong 3 kết luận: CDI với mức độc tính thấp hơn giới hạn phát hiện, âm tính giả với toxin A/B EIA, người mang C. difficile. Mẫu cho kết quả GDH âm tính trong khi toxin dương tính cần được kiểm tra lại do kết quả này không có giá trị [2].
Trong một số trường hợp lâm sàng, có thể cần kết hợp thêm một số phương pháp chẩn đoán hình ảnh như nội soi đại tràng, chụp cắt lớp vi tính bụng và tiểu khung, siêu âm để chẩn đoán xác định CDI. Nội soi được chỉ định nếu việc chẩn đoán gặp vấn đề, bao gồm các trường hợp có biểu hiện CDI điển hình nhưng kết quả xét nghiệm C. difficile âm tính, bệnh nhân không đáp ứng với liệu trình kháng sinh tiêu chuẩn hoặc nghi ngờ chẩn đoán thay thế và cần hình ảnh trực tiếp và/hoặc sinh thiết niêm mạc ruột. Nên ưu tiên nội soi đại tràng sigma không có thông khí hoặc thông khí tối thiểu để tránh làm thủng đại tràng viêm. Chụp hình ổ bụng là công cụ quan trọng để chẩn đoán các biến chứng trong CDI. Siêu âm giúp theo dõi chiều rộng của đại tràng trong khi chụp cắt lớp vi tính bụng và tiểu khung có thuốc cản quang giúp đánh giá sự có mặt của phình đại tràng nhiễm độc, thủng ruột hoặc các phát hiện khác cần can thiệp ngoại khoa ở bệnh nhân CDI nặng [2].